Dankie dat u nature.com besoek het. Die blaaierweergawe wat u gebruik, het beperkte CSS-ondersteuning. Vir die beste ervaring beveel ons aan dat u die nuutste blaaierweergawe gebruik (of versoenbaarheidsmodus in Internet Explorer afskakel). Daarbenewens, om voortgesette ondersteuning te verseker, sal hierdie webwerf nie style of JavaScript insluit nie.
Hierdie studie rapporteer 'n hoogs doeltreffende metode vir die sintese van bensoksasole met behulp van katekol, aldehied en ammoniumasetaat as grondstof via 'n koppelreaksie in etanol met ZrCl4 as katalisator. 'n Reeks bensoksasole (59 tipes) is suksesvol deur hierdie metode gesintetiseer in opbrengste van tot 97%. Ander voordele van hierdie benadering sluit in grootskaalse sintese en die gebruik van suurstof as 'n oksideermiddel. Die matige reaksietoestande laat daaropvolgende funksionalisering toe, wat die sintese van verskeie derivate met biologies relevante strukture soos β-laktame en kinolienheterosikliese verbindings fasiliteer.
Die ontwikkeling van nuwe metodes van organiese sintese wat die beperkings in die verkryging van hoëwaardeverbindings kan oorkom en hul diversiteit kan verhoog (om nuwe potensiële toepassingsgebiede oop te maak) het baie aandag getrek in beide die akademie en die industrie1,2. Benewens die hoë doeltreffendheid van hierdie metodes, sal die omgewingsvriendelikheid van die benaderings wat ontwikkel word ook 'n beduidende voordeel wees3,4.
Bensoksasole is 'n klas heterosikliese verbindings wat baie aandag getrek het as gevolg van hul ryk biologiese aktiwiteite. Daar is berig dat sulke verbindings antimikrobiese, neurobeskermende, antikanker-, antivirale, antibakteriese, antifungale en anti-inflammatoriese aktiwiteite besit5,6,7,8,9,10,11. Hulle word ook wyd gebruik in verskeie industriële velde, insluitend farmaseutiese produkte, sensorika, landbouchemie, ligande (vir oorgangsmetaalkatalise) en materiaalwetenskap12,13,14,15,16,17. As gevolg van hul unieke chemiese eienskappe en veelsydigheid, het bensoksasole belangrike boustene geword vir die sintese van baie komplekse organiese molekules18,19,20. Interessant genoeg is sommige bensoksasole belangrike natuurprodukte en farmakologies relevante molekules, soos nakijinol21, boksasomisien A22, kalsimisien23, tafamidis24, kabotamisien25 en neosalvianeen (Figuur 1A)26.
(A) Voorbeelde van bensoksasool-gebaseerde natuurlike produkte en bioaktiewe verbindings. (B) Enkele natuurlike bronne van katesjole.
Katechole word wyd gebruik in baie velde soos farmaseutiese produkte, skoonheidsmiddels en materiaalkunde27,28,29,30,31. Daar is ook getoon dat katechole antioksidant- en anti-inflammatoriese eienskappe besit, wat hulle potensiële kandidate as terapeutiese middels32,33 maak. Hierdie eienskap het gelei tot die gebruik daarvan in die ontwikkeling van anti-veroudering skoonheidsmiddels en velversorgingsprodukte34,35,36. Verder is daar getoon dat katechole effektiewe voorlopers vir organiese sintese is (Figuur 1B)37,38. Sommige van hierdie katechole is wydverspreid in die natuur. Daarom kan die gebruik daarvan as 'n grondstof of uitgangsmateriaal vir organiese sintese die groen chemie-beginsel van "die benutting van hernubare hulpbronne" beliggaam. Verskeie verskillende roetes is ontwikkel om gefunksionaliseerde bensoksasoolverbindings7,39 voor te berei. Oksidatiewe funksionalisering van die C(aryl)-OH-binding van katechole is een van die interessantste en mees nuwe benaderings tot die sintese van bensoksasoole. Voorbeelde van hierdie benadering in die sintese van bensoksasole is reaksies van katekoloe met amiene40,41,42,43,44, met aldehiede45,46,47, met alkohole (of eters)48, sowel as met ketone, alkene en alkyne (Figuur 2A)49. In hierdie studie is 'n multikomponentreaksie (MCR) tussen katekolo, aldehied en ammoniumasetaat gebruik vir die sintese van bensoksasole (Figuur 2B). Die reaksie is uitgevoer met behulp van 'n katalitiese hoeveelheid ZrCl4 in etanolospmiddel. Let daarop dat ZrCl4 as 'n groen Lewis-suurkatalisator beskou kan word, dit is 'n minder giftige verbinding [LD50 (ZrCl4, oraal vir rotte) = 1688 mg kg−1] en word nie as hoogs toksies beskou nie50. Sirkoniumkatalisatore is ook suksesvol as katalisatore gebruik vir die sintese van verskeie organiese verbindings. Hul lae koste en hoë stabiliteit teenoor water en suurstof maak hulle belowende katalisatore in organiese sintese51.
Om geskikte reaksiekondisies te vind, het ons 3,5-di-tert-butielbenseen-1,2-diol 1a, 4-metoksibensaldehied 2a en ammoniumsout 3 as modelreaksies gekies en die reaksies in die teenwoordigheid van verskillende Lewis-sure (LA), verskillende oplosmiddels en temperature uitgevoer om bensoksasool 4a te sintetiseer (Tabel 1). Geen produk is waargeneem in die afwesigheid van die katalisator nie (Tabel 1, inskrywing 1). Vervolgens is 5 mol% van verskillende Lewis-sure soos ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 en MoO3 as katalisators in EtOH-oplosmiddel getoets en ZrCl4 is as die beste gevind (Tabel 1, inskrywings 2–8). Om die doeltreffendheid te verbeter, is verskeie oplosmiddels getoets, insluitend dioksaan, asetonitriel, etielasetaat, dichlooretaan (DCE), tetrahidrofuraan (THF), dimetielformamied (DMF) en dimetielsulfoksied (DMSO). Die opbrengste van al die getoetste oplosmiddels was laer as dié van etanol (Tabel 1, inskrywings 9–15). Die gebruik van ander stikstofbronne (soos NH4Cl, NH4CN en (NH4)2SO4) in plaas van ammoniumasetaat het nie die reaksieopbrengs verbeter nie (Tabel 1, inskrywings 16–18). Verdere studies het getoon dat temperature onder en bo 60 °C nie die reaksieopbrengs verhoog het nie (Tabel 1, inskrywings 19 en 20). Toe die katalisatorlading na 2 en 10 mol% verander is, was die opbrengste onderskeidelik 78% en 92% (Tabel 1, inskrywings 21 en 22). Die opbrengs het afgeneem toe die reaksie onder stikstofatmosfeer uitgevoer is, wat aandui dat atmosferiese suurstof 'n sleutelrol in die reaksie kan speel (Tabel 1, inskrywing 23). Die verhoging van die hoeveelheid ammoniumasetaat het nie die reaksieresultate verbeter nie en het selfs die opbrengs verminder (Tabel 1, inskrywings 24 en 25). Daarbenewens is geen verbetering in die reaksieopbrengs waargeneem met die verhoging van die hoeveelheid katekol nie (Tabel 1, inskrywing 26).
Nadat die optimale reaksietoestande bepaal is, is die veelsydigheid en toepaslikheid van die reaksie bestudeer (Figuur 3). Aangesien alkyne en alkene belangrike funksionele groepe in organiese sintese het en maklik vatbaar is vir verdere derivatisering, is verskeie bensokasoolderivate met alkene en alkine (4b–4d, 4f–4g) gesintetiseer. Deur 1-(prop-2-yn-1-iel)-1H-indool-3-karbaldehied as die aldehiedsubstraat (4e) te gebruik, het die opbrengs 90% bereik. Daarbenewens is alkielhalo-gesubstitueerde bensokasole in hoë opbrengste gesintetiseer, wat gebruik kan word vir ligasie met ander molekules en verdere derivatisering (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobensiel)oksi)bensaldehied en 4-(bensieloksi)bensaldehied het die ooreenstemmende bensokasole 4j en 4k in hoë opbrengste onderskeidelik gelewer. Deur hierdie metode te gebruik, het ons suksesvol bensoksasoolderivate (4l en 4m) wat kinoloonmolekules bevat, gesintetiseer53,54,55. Bensoksasool 4n wat twee alkyngroepe bevat, is in 'n opbrengs van 84% gesintetiseer vanaf 2,4-gesubstitueerde bensaldehiede. Die bisikliese verbinding 4o wat 'n indoolheterosiklus bevat, is suksesvol onder geoptimaliseerde toestande gesintetiseer. Verbinding 4p is gesintetiseer met behulp van 'n aldehiedsubstraat wat aan 'n bensonitrielgroep geheg is, wat 'n nuttige substraat is vir die voorbereiding van (4q-4r) supramolekules56. Om die toepaslikheid van hierdie metode te beklemtoon, is die voorbereiding van bensoksasoolmolekules wat β-laktammolekules (4q-4r) bevat, onder geoptimaliseerde toestande gedemonstreer via die reaksie van aldehied-gefunksionaliseerde β-laktame, katekol en ammoniumasetaat. Hierdie eksperimente demonstreer dat die nuut ontwikkelde sintetiese benadering gebruik kan word vir die laatstadium-funksionalisering van komplekse molekules.
Om die veelsydigheid en toleransie van hierdie metode teenoor funksionele groepe verder te demonstreer, het ons verskeie aromatiese aldehiede bestudeer, insluitend elektronskenkende groepe, elektrononttrekkende groepe, heterosikliese verbindings en polisikliese aromatiese koolwaterstowwe (Figuur 4, 4s–4aag). Byvoorbeeld, bensaldehied is omgeskakel na die verlangde produk (4s) in 'n geïsoleerde opbrengs van 92%. Aromatiese aldehiede met elektronskenkende groepe (insluitend -Me, isopropiel, tert-butiel, hidroksiel en para-SMe) is suksesvol omgeskakel na die ooreenstemmende produkte in uitstekende opbrengste (4t–4x). Steries gehinderde aldehiedsubstrate kon bensoksasoolprodukte (4y–4aa, 4al) in goeie tot uitstekende opbrengste genereer. Die gebruik van meta-gesubstitueerde bensaldehiede (4ab, 4ai, 4am) het die voorbereiding van bensoksasoolprodukte in hoë opbrengste moontlik gemaak. Gehalogeneerde aldehiede soos (-F, -CF3, -Cl en Br) het die ooreenstemmende bensoksasole (4af, 4ag en 4ai-4an) in bevredigende opbrengste gelewer. Aldehiede met elektrononttrekkende groepe (bv. -CN en NO2) het ook goed gereageer en die verlangde produkte (4ah en 4ao) in hoë opbrengste gelewer.
Reaksiereeks gebruik vir die sintese van aldehiede a en b. a Reaksietoestande: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) is vir 6 uur in EtOH (3 mL) by 60 °C gereageer. b Die opbrengs stem ooreen met die geïsoleerde produk.
Polisikliese aromatiese aldehiede soos 1-naftaldehied, antraseen-9-karboksaldehied en fenantreen-9-karboksaldehied kon die verlangde produkte 4ap-4ar in hoë opbrengste genereer. Verskeie heterosikliese aromatiese aldehiede, insluitend pirrool, indool, piridien, furaan en tiofeen, het die reaksiekondisies goed verdra en kon die ooreenstemmende produkte (4as-4az) in hoë opbrengste genereer. Bensoksasool 4aag is in 52% opbrengs verkry met behulp van die ooreenstemmende alifatiese aldehied.
Reaksiegebied met kommersiële aldehiede a, b. a Reaksietoestande: 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) is vir 4 uur in EtOH (5 mL) by 60 °C gereageer. b Die opbrengs stem ooreen met die geïsoleerde produk. c Die reaksie is vir 6 uur by 80 °C uitgevoer; d Die reaksie is vir 24 uur by 100 °C uitgevoer.
Om die veelsydigheid en toepaslikheid van hierdie metode verder te illustreer, het ons ook verskeie gesubstitueerde katekole getoets. Monogesubstitueerde katekole soos 4-tert-butielbenseen-1,2-diol en 3-metoksibenseen-1,2-diol het goed met hierdie protokol gereageer, wat bensoksasole 4aaa-4aac in onderskeidelik 89%, 86% en 57% opbrengste opgelewer het. Sommige polisubstitueerde bensoksasole is ook suksesvol gesintetiseer met behulp van die ooreenstemmende polisubstitueerde katekole (4aad-4aaf). Geen produkte is verkry toe elektron-gebrekkige gesubstitueerde katekole soos 4-nitrobenseen-1,2-diol en 3,4,5,6-tetrabroombenseen-1,2-diol gebruik is nie (4aah-4aai).
Die sintese van bensoksasool in gramhoeveelhede is suksesvol onder geoptimaliseerde toestande bewerkstellig, en verbinding 4f is in 'n geïsoleerde opbrengs van 85% gesintetiseer (Figuur 5).
Gram-skaal sintese van bensoksasool 4f. Reaksiekondisies: 1a (5.0 mmol), 2f (5.0 mmol), 3 (5.0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) is vir 4 uur in EtOH (25 mL) by 60 °C gereageer.
Gebaseer op literatuurdata, is 'n redelike reaksiemeganisme voorgestel vir die sintese van bensoksasole vanaf katekol, aldehied en ammoniumasetaat in die teenwoordigheid van 'n ZrCl4-katalisator (Figuur 6). Katechol kan sirkonium cheleer deur twee hidroksielgroepe te koördineer om die eerste kern van die katalitiese siklus (I)51 te vorm. In hierdie geval kan die semikinoon-deel (II) gevorm word via enol-keto-toutomerisasie in kompleks I58. Die karbonielgroep wat in intermediêr (II) gevorm word, reageer blykbaar met ammoniumasetaat om die intermediêr imien (III) 47 te vorm. 'n Ander moontlikheid is dat die imien (III^), gevorm deur die reaksie van die aldehied met ammoniumasetaat, met die karbonielgroep reageer om die intermediêr imien-fenol (IV) 59,60 te vorm. Vervolgens kan intermediêr (V) intramolekulêre siklisering40 ondergaan. Laastens word intermediêr V met atmosferiese suurstof geoksideer, wat die verlangde produk 4 lewer en die sirkoniumkompleks vrystel om die volgende siklus61,62 te begin.
Alle reagense en oplosmiddels is van kommersiële bronne aangekoop. Alle bekende produkte is geïdentifiseer deur vergelyking met spektrale data en smeltpunte van getoetste monsters. 1H NMR (400 MHz) en 13C NMR (100 MHz) spektra is op 'n Brucker Avance DRX-instrument aangeteken. Smeltpunte is bepaal op 'n Büchi B-545-apparaat in 'n oop kapillêr. Alle reaksies is gemonitor deur dunlaagchromatografie (DLC) met behulp van silikagelplate (Silikagel 60 F254, Merck Chemical Company). Elementêre analise is uitgevoer op 'n PerkinElmer 240-B Mikroanaliseerder.
'n Oplossing van katekol (1.0 mmol), aldehied (1.0 mmol), ammoniumasetaat (1.0 mmol) en ZrCl4 (5 mol%) in etanol (3.0 mL) is agtereenvolgens in 'n oop buis in 'n oliebad by 60 °C onder lug vir die vereiste tyd geroer. Die vordering van die reaksie is gemonitor deur dunlaagchromatografie (DLC). Na voltooiing van die reaksie is die gevolglike mengsel tot kamertemperatuur afgekoel en etanol is onder verminderde druk verwyder. Die reaksiemengsel is verdun met EtOAc (3 x 5 mL). Daarna is die gekombineerde organiese lae oor anhidriese Na2SO4 gedroog en in vakuum gekonsentreer. Laastens is die ru-mengsel gesuiwer deur kolomchromatografie met petroleumeter/EtOAc as eluent om suiwer bensoksasool 4 te lewer.
Samevattend het ons 'n nuwe, sagte en groen protokol ontwikkel vir die sintese van bensoksasole via die opeenvolgende vorming van CN- en CO-bindings in die teenwoordigheid van 'n sirkoniumkatalisator. Onder die geoptimaliseerde reaksiekondisies is 59 verskillende bensoksasole gesintetiseer. Die reaksiekondisies is versoenbaar met verskeie funksionele groepe, en verskeie bioaktiewe kerne is suksesvol gesintetiseer, wat dui op hul hoë potensiaal vir daaropvolgende funksionalisering. Daarom het ons 'n doeltreffende, eenvoudige en praktiese strategie ontwikkel vir die grootskaalse produksie van verskeie bensoksasoolderivate van natuurlike katesjole onder groen toestande met behulp van laekostekatalisators.
Alle data wat tydens hierdie studie verkry of geanaliseer is, is in hierdie gepubliseerde artikel en die Aanvullende Inligtingslêers daarvan ingesluit.
Nicolaou, Kansas City. Organiese sintese: die kuns en wetenskap van die kopiëring van biologiese molekules wat in die natuur voorkom en die skep van soortgelyke molekules in die laboratorium. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Ontwikkeling van nuwe metodes van moderne selektiewe organiese sintese: verkryging van gefunksionaliseerde molekules met atoompresisie. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Groen chemie: Stigting vir 'n volhoubare toekoms. Organies, Proses, Navorsing en Ontwikkeling 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tendense en geleenthede in organiese sintese: stand van globale navorsingsaanwysers en vordering in presisie, doeltreffendheid en groen chemie. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ en Trost, BM Green chemiese sintese. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. en Ozgen-Ozgakar, S. Sintese, molekulêre docking en antibakteriese evaluering van nuwe bensoksasoolderivate. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. en Irfan, A. Sintetiese transformasies en biosifting van bensoksasoolderivate: 'n oorsig. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. en Ukarturk, N. Sintese en struktuur-aktiwiteit-verwantskappe van nuwe antimikrobiese aktiewe polisubstitueerde bensoksasoolderivate. Europese Tydskrif vir Medisinale Chemie 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. en Yalcin, I. Sintese van sommige 2,5,6-gesubstitueerde bensoksasool-, bensimidasool-, bensotiasool- en oksasoolo(4,5-b)piridienderivate en hul inhiberende aktiwiteit teen MIV-1 omgekeerde transkriptase. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sintese van sommige nuwe bensoksasoolderivate en studie van hul antikankeraktiwiteit. Europese Tydskrif vir Medisinale Chemie 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Sommige nuwe bensoksasoolderivate is gesintetiseer as antikanker-, anti-MIV-1- en antibakteriese middels. Europese Tydskrif vir Medisinale Chemie 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS en Bunch, L. Toepassing van bensoksasole en oksasolopiridiene in medisinale chemie-navorsing. Europese Tydskrif vir Medisinale Chemie 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. 'n Nuwe bensoksasoliel-gebaseerde fluorescerende makrosikliese chemosensor vir optiese opsporing van Zn2+ en Cd2+. Chemiese Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Vordering in die studie van bensotiasool en bensoksasoolderivate in plaagdoderontwikkeling. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Twee Cu(I)-komplekse gekonstrueer met verskillende N-heterosikliese bensoksasoolligande: sintese, struktuur en fluoresensie-eienskappe. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, en Muldoon, MJ Meganisme van die katalitiese oksidasie van stireen deur waterstofperoksied in die teenwoordigheid van kationiese palladium(II)-komplekse. Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, en Ishida, H. Bensoksasoolharse: 'n Nuwe klas termoherstellende polimere afgelei van slim bensoksasienharse. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. en Maiti, D. Sintese van C2-gefunksionaliseerde 1,3-bensoksasole via oorgangsmetaal-gekataliseerde C-H-aktiveringsbenadering. Chemie – 'n Europese Tydskrif 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Onlangse vordering in die ontwikkeling van farmakologies aktiewe verbindings wat bensoksasoolskelette bevat. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK en Yeung, KY. Patentoorsig van die huidige ontwikkelingsstatus van die bensoksasoolmiddel. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Seskwiterpenoïedbensoksasole en seskwiterpenoïedkinone van die mariene spons Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, en Kakisawa, H. Strukture van die nuwe antibiotika boksasomisiene a, B, en CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, en Occolowitz, JL Struktuur van die divalente kationiese ionofoor A23187. Tydskrif van die Amerikaanse Chemiese Vereniging 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: 'n eerste-in-klas transtiretien-stabiliseerder vir die behandeling van transtiretien-amiloïedkardiomiopatie. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. en Prabakar, K. Streptomyces onder uiterste omgewingstoestande: 'n Potensiële bron van nuwe antimikrobiese en antikankermiddels? Internasionale Tydskrif vir Mikrobiologie, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. en Sasmal, S. Bensoksasoolalkaloïede: voorkoms, chemie en biologie. Chemie en Biologie van Alkaloïede 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Bioniese onderwaterbinding en kleefmiddelverwydering op aanvraag. Toegepaste Chemie 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, en Messersmith, PB Mossel-geïnspireerde oppervlakchemie vir multifunksionele bedekkings. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., en Wojtczak, A. Afstemming van die redokspotensiaal en katalitiese aktiwiteit van 'n nuwe Cu(II)-kompleks met behulp van O-iminobensosemikinoon as 'n elektronbergingsligand. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL en Serra, G. Die rol van dopamien in die werkingsmeganisme van antidepressante. Europese Tydskrif vir Farmakologie 405, 365–373 (2000).