Dankie dat u Nature.com besoek het. Die weergawe van die blaaier wat u gebruik, het beperkte CSS-ondersteuning. Vir die beste resultate beveel ons aan dat u 'n nuwer weergawe van u blaaier gebruik (of Verenigbaarheidsmodus in Internet Explorer deaktiveer). Intussen, om voortgesette ondersteuning te verseker, wys ons die webwerf sonder stilering of JavaScript.
Vroeë diagnose van essensiële tremor (ET) kan uitdagend wees, veral wanneer dit onderskei word van gesonde kontroles (HC) en Parkinson se siekte (PS). Onlangs het die analise van stoelmonsters vir dermmikrobiota en sy metaboliete nuwe metodes verskaf vir die ontdekking van nuwe biomerkers van neurodegeneratiewe siektes. Kortketting-vetsure (SCFA), as die hoofmetaboliet van dermflora, word in ontlasting in PD verminder. Fekale SCFA is egter nog nooit in ET bestudeer nie. Ons het ten doel gehad om fekale vlakke van SCFA's in ET te ondersoek, hul verband met kliniese simptome en dermmikrobiota te bepaal, en hul potensiële diagnostiese vermoë te bepaal. Fekale SCFA en dermmikrobiota is gemeet in 37 ET's, 37 nuwe PD's en 35 HC's. Hardlywigheid, outonome disfunksie en die erns van tremor is met behulp van skale beoordeel. Fekale vlakke van propionaat, butiraat en isobutiraat was laer in ET as in HC. 'n Kombinasie van propion-, bottersuur- en isobottersuursure het ET van HC onderskei met 'n AUC van 0.751 (95% KI: 0.634–0.867). Fekale isovaleriensuur- en isobottersuurvlakke was laer in ET as in PD. Isovaleriensuur en isobottersuur onderskei tussen ET en PD met 'n AUC van 0.743 (95% KI: 0.629–0.857). Fekale propionaat is omgekeerd geassosieer met hardlywigheid en outonome disfunksie. Isobottersuur en isovaleriensuur is omgekeerd verwant aan die erns van bewing. Die afname in fekale SKFA-inhoud was geassosieer met 'n afname in die oorvloed van Faecalibacterium en Streptobacterium in die ET. Dus neem die inhoud van SKFA in ontlasting af in ET en word geassosieer met die erns van die kliniese beeld en veranderinge in die dermmikrobiota. Propionzuur, bottersuur, isobottersuur en isovaleriensuur in ontlasting kan potensiële diagnostiese en differensiële diagnostiese biomerkers vir ET wees.
Essensiële tremor (ET) is 'n progressiewe, chroniese neurodegeneratiewe versteuring wat hoofsaaklik gekenmerk word deur tremor van die boonste ledemate, wat ook ander dele van die liggaam soos die kop, stembande en onderste ledemate kan affekteer 1. Kliniese kenmerke van ET sluit nie net motoriese simptome in nie, maar ook sommige nie-motoriese tekens, insluitend gastroïntestinale siekte 2. Talle studies is uitgevoer om die patologiese en fisiologiese eienskappe van essensiële tremor te ondersoek, maar duidelike patofisiologiese meganismes is nie geïdentifiseer nie 3,4. Onlangse studies dui daarop dat disfunksie van die mikrobiota-derm-brein-as kan bydra tot neurodegeneratiewe siektes, en daar is groeiende bewyse vir 'n potensiële tweerigtingskakel tussen die dermmikrobiota en neurodegeneratiewe siektes 5,6. Dit is opmerklik dat in een gevallestudie fekale mikrobiota-oorplanting beide essensiële tremor en prikkelbare dermsindroom by 'n pasiënt verbeter het, wat 'n noue verband tussen dermmikrobiota en essensiële tremor kan aandui. Daarbenewens het ons ook spesifieke veranderinge in die dermmikrobiota by pasiënte met ET gevind, wat die belangrike rol van dermdisbiose in ET 8 sterk ondersteun.
Wat dermdisbiose in neurodegeneratiewe siektes betref, is PD die mees bestudeerde5. 'n Ongebalanseerde mikrobiota kan dermdeurlaatbaarheid verhoog en dermglia aktiveer, wat lei tot alfa-sinukleinopatieë9,10,11. PD en ET het sekere oorvleuelende eienskappe, soos 'n soortgelyke frekwensie van bewing by ET- en PD-pasiënte, oorvleuelende rusbewing (tipiese bewing in PD), en posturale bewing (meestal gevind in ET-pasiënte), wat dit moeilik maak om tussen hulle te onderskei. vroeë stadiums12. Daarom moet ons dringend 'n nuttige venster oopmaak om tussen ET en PD te onderskei. In hierdie konteks kan die bestudering van die spesifieke dermdisbiose en geassosieerde metabolietveranderinge in ET en die identifisering van hul verskille van PD potensiële biomerkers word vir die diagnose en differensiële diagnose van ET.
Kortketting-vetsure (KVK's) is die belangrikste metaboliete wat geproduseer word deur dermbakteriese fermentasie van dieetvesel en daar word gedink dat hulle 'n kritieke rol speel in derm-brein-interaksies13,14. KVK's word deur kolonselle opgeneem en deur die portale veneuse stelsel na die lewer vervoer, en sommige KVK's betree die sistemiese sirkulasie. KVK's het plaaslike effekte op die handhawing van die integriteit van die dermversperring en die bevordering van aangebore immuniteit in die dermslymvlies15. Hulle het ook langtermyn-effekte op die bloed-breinversperring (BBB) ​​deur stywe verbindingsproteïene te stimuleer en neurone te aktiveer deur G-proteïengekoppelde reseptore (GPCR's) te stimuleer om die BBB oor te steek16. Asetaat, propionaat en butiraat is die volopste KVK's in die kolon. Vorige studies het verlaagde fekale vlakke van asynsuur, propioniese en bottersuur getoon by pasiënte met Parkinson se siekte17. Fekale KVK-vlakke is egter nog nooit by pasiënte met ET bestudeer nie.
Dus, ons studie was daarop gemik om spesifieke veranderinge in fekale SCFA by pasiënte met ET en hul verskille met pasiënte met PD te identifiseer, die verband tussen fekale SCFA en kliniese simptome van SCFA en dermmikrobiota te bepaal, asook die potensiële diagnostiese en differensiële diagnostiese vermoëns van fekale monsters te identifiseer. KZHK. Om verwarrende faktore wat met anti-PD-middels geassosieer word, aan te spreek, het ons pasiënte met nuwe Parkinson se siekte as siektekontroles gekies.
Die demografiese en kliniese eienskappe van die 37 ET's, 37 PD's en 35 HC's word in Tabel 1 opgesom. ET's, PD's en HC's is ooreenstemmend volgens ouderdom, geslag en BMI. Die drie groepe het ook soortgelyke proporsies rook, alkoholgebruik en koffie en tee gehad. Die Wexner-telling (P = 0.004) en HAMD-17-telling (P = 0.001) van die PD-groep was hoër as dié van die HC-groep, en die HAMA-telling (P = 0.011) en HAMD-17-telling (P = 0.011) van die ET-groep was hoër as dié van die HC-groep. Die verloop van die siekte in die ET-groep was beduidend langer as in die PD-groep (P<0.001).
Daar was beduidende verskille in fekale vlakke van fekale propioonsuur (P = 0.023), asynsuur (P = 0.039), bottersuur (P = 0.020), isovaleriensuur (P = 0.045) en isobottersuur (P = 0.015). In verdere post hoc-analise was die vlakke van propioonsuur (P = 0.023), bottersuur (P = 0.007) en isobottersuur (P = 0.040) in die ET-groep beduidend laer as dié in die HC-groep. Pasiënte met ET het laer vlakke van isovaleraat (P = 0.014) en isobotiraat (P = 0.005) gehad as pasiënte met PD. Daarbenewens was die vlakke van fekale propioonsuur (P = 0.013), asynsuur (P = 0.016) en bottersuur (P = 0.041) laer by pasiënte met PD as by pasiënte met CC (Fig. 1 en Aanvullende Tabel 1).
ag verteenwoordig 'n groepvergelyking van onderskeidelik propionzuur, asynsuur, bottersuur, isovaleriensuur, valeriaansuur, kaproïensuur en isobottersuur. Daar was beduidende verskille in die vlakke van fekale propionzuur, asynsuur, bottersuur, isovaleriensuur en isobottersuur tussen die drie groepe. ET essensiële tremor, Parkinson se siekte, gesonde HC-beheer, SCFA. Beduidende verskille word aangedui deur *P < 0.05 en **P < 0.01.
In die lig van die verskil in siekteverloop tussen die ET-groep en die PD-groep, het ons 33 pasiënte met vroeë PD en 16 pasiënte met ET (siekteverloop ≤3 jaar) getoets vir verdere vergelyking (Aanvullende Tabel 2). Die resultate het getoon dat die fekale propioonsuurinhoud van ET beduidend laer was as dié van HA (P=0.015). Die verskil tussen ET en HC vir bottersuur en isobottersuur was nie beduidend nie, maar 'n tendens is steeds waargeneem (P = 0.082). Fekale isobutiraatvlakke was beduidend laer by pasiënte met ET in vergelyking met pasiënte met PD (P = 0.030). Die verskil tussen ET en PD van isovaleriensuur was nie beduidend nie, maar daar was steeds 'n tendens (P = 0.084). Propioonsuur (P = 0.023), asynsuur (P = 0.020) en bottersuur (P = 0.044) was beduidend laer by PD-pasiënte as by HC-pasiënte. Hierdie resultate (Aanvullende Figuur 1) stem oor die algemeen ooreen met die hoofresultate. Die verskil in resultate tussen die algehele steekproef en die vroeë pasiëntsubgroep kan te wyte wees aan die kleiner steekproefgrootte in die subgroep, wat lei tot laer statistiese krag van die data.
Ons het vervolgens ondersoek of fekale SCFA-vlakke pasiënte met ET kon onderskei van pasiënte met CU of PD. Volgens ROC-analise was die verskil in AUC van propionaatvlakke 0.668 (95% KI: 0.538-0.797), wat dit moontlik gemaak het om pasiënte met ET van HC te onderskei. Pasiënte met ET en GC kon onderskei word deur butiraatvlakke met 'n AUC van 0.685 (95% KI: 0.556–0.814). Verskille in isobottersuurvlakke kan pasiënte met ET van HC onderskei met 'n AUC van 0.655 (95% KI: 0.525–0.786). Wanneer propionaat-, butiraat- en isobutiraatvlakke gekombineer is, is 'n hoër AUC van 0.751 (95% KI: 0.634–0.867) verkry met 'n sensitiwiteit van 74.3% en spesifisiteit van 72.9% (Fig. 2a). Om tussen ET- en PD-pasiënte te onderskei, was die AUC vir isovaleriensuurvlakke 0.700 (95% KI: 0.579–0.822) en vir isobottersuurvlakke 0.718 (95% KI: 0.599–0.836). Die kombinasie van isovaleriensuur- en isobottersuurvlakke het 'n hoër AUC van 0.743 (95% KI: 0.629–0.857), 'n sensitiwiteit van 74.3% en 'n spesifisiteit van 62.9% gehad (Fig. 2b). Daarbenewens het ons ondersoek of SCFA-vlakke in die ontlasting van pasiënte met Parkinson se siekte van die kontroles verskil het. Volgens ROC-analise was die AUC vir die identifisering van pasiënte met PD gebaseer op verskille in propioonsuurvlakke 0.687 (95% KI: 0.559-0.814), met 'n sensitiwiteit van 68.6% en spesifisiteit van 68.7%. Verskille in asetaatvlakke kan PD-pasiënte onderskei van HC's met 'n AUC van 0.674 (95% KI: 0.542–0.805). Pasiënte met PD kan slegs van CU onderskei word deur butiraatvlakke met 'n AUC van 0.651 (95% KI: 0.515–0.787). Wanneer propionaat-, asetaat- en butiraatvlakke gekombineer word, is 'n AUC van 0.682 (95% KI: 0.553–0.811) verkry (Fig. 2c).
Diskriminasie van die Russies-Ortodokse Kerk teen ET en HC; b diskriminasie van die Russies-Ortodokse Kerk teen ET en PD; c ROC-diskriminasie teen PD en HC. ET essensiële tremor, Parkinson se siekte, gesonde HC-beheer, SCFA.
By pasiënte met ET was fekale isobottersuurvlakke negatief gekorreleer met die FTM-telling (r = -0.349, P = 0.034), en fekale isovaleriensuurvlakke was negatief gekorreleer met die FTM-telling (r = -0.421, P = 0.001) en TETRAS-telling (r = -0.382, P = 0.020). By pasiënte met ET en PD was fekale propionaatvlakke negatief gekorreleer met SCOPA-AUT-tellings (r = −0.236, P = 0.043) (Fig. 3 en Aanvullende Tabel 3). Daar was geen beduidende korrelasie tussen siekteverloop en SCFA in óf die ET-groep (P ≥ 0.161) óf die PD-groep (P ≥ 0.246) nie (Aanvullende Tabel 4). By pasiënte met PD was fekale kapronsuurvlakke positief gekorreleer met MDS-UPDRS-tellings (r = 0.335, P = 0.042). Oor alle deelnemers was fekale propionaat- (r = −0.230, P = 0.016) en asetaat- (r = −0.210, P = 0.029) vlakke negatief gekorreleer met Wexner-tellings (Fig. 3 en Aanvullende Tabel 3).
Fekale isobottersuurvlakke was negatief gekorreleer met FTM-tellings, isovaleriensuur was negatief gekorreleer met FTM- en TETRAS-tellings, propioonsuur was negatief gekorreleer met SCOPA-AUT-tellings, kaproïensuur was positief gekorreleer met MDS-UPDRS-tellings, en propioonsuur was negatief gekorreleer met FTM- en TETRAS-tellings. TETRAS en asynsuur was negatief gekorreleer met die Wexner-telling. MDS-UPDRS Vereniging se geborgde weergawe van die Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Mini-Mental State Examination MMSE, Hamilton Depression Rating Scale HAMD-17, 17 items, Hamilton Anxiety Rating Scale HAMA, HY Hoehn en Yahr stadiums, SCFA, SCOPA – AUT Parkinson's Disease Autonomic Symptom Outcome Scale, FTM Fana-Tolosa-Marin Clinical Tremor Rating Scale, TETRAS Research Group (TRG) Essential Tremor Rating Scale. Beduidende verskille word aangedui deur *P < 0.05 en **P < 0.01.
Ons het die diskriminerende aard van dermmikrobiota verder ondersoek deur gebruik te maak van LEfSE-analise en die genus se relatiewe oorvloedsdatavlak vir verdere analise gekies. Vergelykings is getref tussen ET en HC en tussen ET en PD. Spearman-korrelasie-analise is toe uitgevoer op die relatiewe oorvloed van dermmikrobiota en fekale SCFA-vlakke in die twee vergelykingsgroepe.
Faecalibacterium (gekorreleer met bottersuur, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (gekorreleer met bottersuur, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (gekorreleer met propioonsuur, r = 0.327) was teenwoordig in die analise van ET en CA. , P = 0.005; gekorreleer met bottersuur, r = 0.374, P = 0.001; korreleer met isobottersuur, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (korreleer met propionaat, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (korreleer met propionaat, r = 0.249, P = 0.035), en Candidatus Arthromitus (korreleer met isobottersuur, r = 0.302, P = 0.010) is gevind om af te neem in ET en positief gekorreleer met fekale SCFA-vlakke. Stenotropomonas-oorvloed het egter toegeneem in ET en was negatief gekorreleer met fekale isobotiraatvlakke (r = -0.250, P = 0.034). Na FDR-aanpassing het slegs die korrelasies tussen Faecalibacterium, Catenibacter en SCFA beduidend gebly (P ≤ 0.045) (Fig. 4 en Aanvullende Tabel 5).
Korrelasie-analise van ET en HC. Na FDR-aanpassing is gevind dat die oorvloed van Faecalibacterium (positief geassosieer met butiraat) en Streptobacterium (positief geassosieer met propionaat, butiraat en isobutyraat) verminder is in ET en positief geassosieer is met fekale SCFA-vlakke. b Korrelasie-analise van ET en PD. Na FDR-aanpassing is geen beduidende assosiasies gevind nie. ET essensiële tremor, Parkinson se siekte, gesonde HC-beheer, SCFA. Beduidende verskille word aangedui deur *P < 0.05 en **P < 0.01.
Tydens die analise van ET teenoor PD, is gevind dat Clostridium trichophyton verhoog is in ET en gekorreleer is met fekale isovaleriensuur (r = -0.238, P = 0.041) en isobottersuur (r = -0.257, P = 0.027). Na FDR-aanpassing het beide betekenisvol gebly (P≥0.295) (Figuur 4 en Aanvullende Tabel 5).
Hierdie studie is 'n omvattende studie wat fekale kortketting-vetsure (SKFA) vlakke ondersoek en dit korreleer met veranderinge in derm mikrobiota en simptoom erns by pasiënte met ET in vergelyking met pasiënte met CU en PD. Ons het gevind dat fekale SKFA vlakke verminder was by pasiënte met ET en geassosieer was met kliniese erns en spesifieke veranderinge in die derm mikrobiota. Kumulatiewe vlakke van kortketting-vetsure (SKFA's) in ontlasting onderskei ET van GC en PD.
In vergelyking met GC-pasiënte het ET-pasiënte laer fekale vlakke van propioniese, bottersuur- en isobottersuur. Die kombinasie van propioniese, bottersuur- en isobottersuur kan onderskei tussen ET en HC met 'n AUC van 0.751 (95% KI: 0.634–0.867), sensitiwiteit van 74.3% en spesifisiteit van 72.9%, wat dui op hul gebruik as 'n potensiële rol as diagnostiese biomerkers vir ET. Verdere analise het getoon dat fekale propioniese suurvlakke negatief gekorreleer was met die Wexner-telling en die SCOPA-AUT-telling. Fekale isobottersuurvlakke was omgekeerd gekorreleer met FTM-tellings. Aan die ander kant was 'n afname in butiraatvlakke in ET geassosieer met 'n afname in die oorvloed van SCFA-produserende mikrobiota, Faecalibacterium en Categorybacter. Daarbenewens was verlagings in Catenibacter-oorvloed in ET ook geassosieer met verlagings in fekale propioniese en isobottersuurvlakke.
Die meeste kortkettingvetsure wat in die kolon geproduseer word, word deur kolonosite hoofsaaklik deur H+-afhanklike of natrium-afhanklike monokarboksilaat-transporteurs opgeneem. Geabsorbeerde kortkettingvetsure word as 'n energiebron vir kolonosite gebruik, terwyl dié wat nie in kolonosite gemetaboliseer word nie, na die portale sirkulasie vervoer word 18. Kortkettingvetsure kan dermmotiliteit beïnvloed, dermversperringsfunksie verbeter en gasheermetabolisme en immuniteit beïnvloed 19. Daar is voorheen gevind dat fekale konsentrasies van butiraat, asetaat en propionaat verminder is by PD-pasiënte in vergelyking met HCs 17, wat ooreenstem met ons resultate. Ons studie het verminderde kortkettingvetsure by pasiënte met ET gevind, maar min is bekend oor die rol van kortkettingvetsure in die patologie van ET. Butiraat en propionaat kan aan GPCR's bind en GPCR-afhanklike seintransduksie soos MAPK- en NF-κB20-seintransduksie beïnvloed. Die basiese konsep van die derm-brein-as is dat kortkettingvetsure wat deur dermmikrobes afgeskei word, gasheerseintransduksie kan beïnvloed, en sodoende derm- en breinfunksie kan beïnvloed. Omdat butiraat en propionaat kragtige inhiberende effekte op histoon-deasetilase (HDAC) aktiwiteit21 het en butiraat ook as 'n ligand vir transkripsiefaktore kan optree, het hulle wydverspreide effekte op gasheermetabolisme, differensiasie en proliferasie, hoofsaaklik as gevolg van hul invloed op geenregulering22. Gebaseer op bewyse van SCFA en neurodegeneratiewe siektes, word butiraat as 'n terapeutiese kandidaat beskou as gevolg van sy vermoë om verswakte HDAC-aktiwiteit reg te stel, wat dopaminerge neuron-dood in PD23,24,25 kan bemiddel. Dierestudies het ook die vermoë van bottersuur gedemonstreer om dopaminerge neuron-degenerasie te voorkom en bewegingsversteurings in PD-modelle26,27 te verbeter. Daar is gevind dat propionzuur inflammatoriese reaksies beperk en die integriteit van die BBB28,29 beskerm. Studies het getoon dat propionzuur die oorlewing van dopaminerge neurone bevorder in reaksie op rotenoon-toksisiteit in PD-modelle30 en dat orale toediening van propionzuur dopaminerge neuronverlies en motoriese tekorte in muise met PD31 red. Min is bekend oor die funksie van isobottersuur. 'n Onlangse studie het egter bevind dat kolonisasie van muise met B. ovale die derm-SKFA-inhoud (insluitend asetaat, propionaat, isobutiraat en isovaleraat) en derm-GABA-konsentrasie verhoog het, wat beklemtoon dat 'n verband gevestig is tussen dermmikrobiota en derm-SKFA-konsentrasies van neuro-oordragstowwe32. Vir ET sluit abnormale patologiese veranderinge in die serebellum veranderinge in Purkinje-selaksone en dendriete, verplasing en verlies van Purkinje-selle, veranderinge in mandjieselaksone en abnormaliteite in stygende veselverbindings na Purkinje-sellekerne in, wat lei tot 'n afname in GABAergiese uitset van die serebellum3,4,33. Dit bly onduidelik of SKFA's geassosieer word met Purkinje-selneurodegenerasie en verminderde serebellêre GABA-produksie. Ons resultate dui op 'n noue verband tussen SKFA en ET; die dwarssnitstudie-ontwerp laat egter geen gevolgtrekkings oor die oorsaaklike verband tussen SKFA en die ET-siekteproses toe nie. Verdere longitudinale opvolgstudies is nodig, insluitend seriële metings van fekale SKFA's, sowel as dierstudies wat meganismes ondersoek.
Daar word geglo dat SKFA's die kontraktiliteit van die gladde spiere van die kolon stimuleer34. 'n Gebrek aan SKFA sal die simptome van hardlywigheid vererger, en aanvulling met SKFA kan die simptome van hardlywigheid PD35 verbeter. Ons resultate dui ook op 'n beduidende verband tussen verminderde fekale SKFA-inhoud en verhoogde hardlywigheid en outonome disfunksie by pasiënte met ET. Een gevallestudie het bevind dat mikrobiota-oorplanting beide essensiële tremor en prikkelbare dermsindroom by pasiënt 7 verbeter het, wat verder dui op 'n noue verband tussen dermmikrobiota en ET. Daarom glo ons dat fekale SKFA/mikrobiota die dermmotiliteit en outonome senuweestelselfunksie van die gasheer kan beïnvloed.
Die studie het bevind dat verlaagde vlakke van fekale SKFA's in ET geassosieer was met 'n verminderde oorvloed van Faecalibacterium (geassosieer met butiraat) en Streptobacterium (geassosieer met propionaat, butiraat en isobutyraat). Na FDR-korreksie bly hierdie verband beduidend. Faecalibacterium en Streptobacterium is SKFA-produserende mikroörganismes. Faecalibacterium is bekend as 'n butiraat-produserende mikroörganisme36, terwyl die hoofprodukte van Catenibacter-fermentasie asetaat, butiraat en melksuur37 is. Faecalibacterium is in 100% van beide die ET- en HC-groepe opgespoor; Die mediaan relatiewe oorvloed van die ET-groep was 2.06% en dié van die HC-groep was 3.28% (LDA 3.870). Die kategorie-bakterie is in 21.6% (8/37) van die HC-groep opgespoor en slegs in 1 monster van die ET-groep (1/35). Die afname en onopspoorbaarheid van streptobakterieë in ET kan ook 'n korrelasie met die patogenisiteit van die siekte aandui. Die mediaan relatiewe oorvloed van Catenibacter-spesies in die HC-groep was 0.07% (LDA 2.129). Daarbenewens was melksuurbakterieë geassosieer met veranderinge in fekale butiraat (P=0.016, P=0.096 na FDR-aanpassing), en artritis-kandidaat was geassosieer met veranderinge in isobutiraat (P=0.016, P=0.072 na FDR-aanpassing). Na FDR-korreksie bly slegs die korrelasietendens oor, wat nie statisties beduidend is nie. Laktobacilli is ook bekend as SCFA (asynsuur, propioonsuur, isobottersuur, bottersuur) produseerders 38 en Candidatus Arthromitus is 'n spesifieke induseerder van T-helper 17 (Th17) seldifferensiasie, met Th1/2 en Tregs geassosieer met immuunbalans /Th1739. 'n Onlangse studie dui daarop dat verhoogde vlakke van fekale pseudoartritis kan bydra tot koloninflammasie, dermversperringsdisfunksie en sistemiese inflammasie 40. Clostridium trichophyton was verhoog in ET in vergelyking met PD. Daar is gevind dat Clostridium trichoides-oorvloed negatief gekorreleer is met isovaleriensuur en isobottersuur. Na FDR-aanpassing het beide beduidend gebly (P≥0.295). Clostridium pilosum is 'n bakterie wat bekend is daarvoor dat dit met inflammasie geassosieer word en kan bydra tot dermversperringsdisfunksie 41. Ons vorige studie het veranderinge in die dermmikrobiota van pasiënte met ET8 gerapporteer. Hier rapporteer ons ook veranderinge in SCFA's in ET en identifiseer 'n verband tussen dermdisbiose en veranderinge in SCFA's. Verminderde SCFA-vlakke word nou geassosieer met dermdisbiose en die erns van bewing in ET. Ons resultate dui daarop dat die derm-brein-as 'n belangrike rol in die patogenese van ET kan speel, maar verdere studies in diermodelle is nodig.
In vergelyking met pasiënte met PD, het pasiënte met ET laer vlakke van isovaleriensuur en isobottersuur in hul ontlasting. Die kombinasie van isovaleriensuur en isobottersuur het ET in PD geïdentifiseer met 'n AUC van 0.743 (95% KI: 0.629–0.857), sensitiwiteit van 74.3% en spesifisiteit van 62.9%, wat dui op hul potensiële rol as biomerkers in die differensiële diagnose van ET. . Fekale isovaleriensuurvlakke was omgekeerd gekorreleer met FTM- en TETRAS-tellings. Fekale isobottersuurvlakke was omgekeerd gekorreleer met FTM-tellings. Die afname in isobottersuurvlakke is geassosieer met 'n afname in die oorvloed van katobakterieë. Min is bekend oor die funksies van isovaleriensuur en isobottersuur. 'n Vorige studie het getoon dat kolonisasie van muise met Bacteroides ovale die derm-SKFA-inhoud (insluitend asetaat, propionaat, isobutiraat en isovaleraat) en derm-GABA-konsentrasies verhoog het, wat die derm-skakel tussen mikrobiota en derm-SKFA/neurotransmitter-konsentrasies32 beklemtoon. Interessant genoeg was die waargenome isobottersuurvlakke soortgelyk tussen die PD- en HC-groepe, maar het verskil tussen die ET- en PD (of HC)-groepe. Isobottersuur kon onderskei tussen ET en PD met 'n AUC van 0.718 (95% KI: 0.599–0.836) en ET en NC identifiseer met 'n AUC van 0.655 (95% KI: 0.525–0.786). Daarbenewens korreleer isobottersuurvlakke met die erns van bewing, wat die assosiasie met ET verder versterk. Die vraag of orale isobottersuur die erns van bewing by pasiënte met ET kan verminder, verdien verdere studie.
Dus, fekale SKFA-inhoud is verminder in pasiënte met ET en word geassosieer met die kliniese erns van ET en spesifieke veranderinge in die dermmikrobiota. Fekale propionaat, butiraat en isobutyraat kan diagnostiese biomerkers vir ET wees, terwyl isobutyraat en isovaleraat differensiële diagnostiese biomerkers vir ET kan wees. Veranderinge in fekale isobutyraat kan meer spesifiek wees vir ET as veranderinge in ander SKFA's.
Ons studie het verskeie beperkings. Eerstens kan dieetpatrone en voedselvoorkeure die uitdrukking van mikrobiota beïnvloed, groter studie-monsters in verskillende populasies is nodig, en toekomstige studies moet omvattende en sistematiese dieetopnames soos voedselfrekwensie-vraelyste bekendstel. Tweedens sluit die dwarssnitstudie-ontwerp enige gevolgtrekkings oor 'n oorsaaklike verband tussen kortkoorsvette en die ontwikkeling van ET uit. Verdere langtermyn-opvolgstudies met seriële metings van fekale kortkoorsvette is nodig. Derdens moet die diagnostiese en differensiële diagnostiese vermoëns van fekale kortkoorsvetvlakke gevalideer word deur onafhanklike monsters van ET, HC en PD te gebruik. Meer onafhanklike fekale monsters moet in die toekoms getoets word. Laastens het pasiënte met PD in ons kohort aansienlik korter siekteduur gehad as pasiënte met ET. Ons het hoofsaaklik ET, PD en HC volgens ouderdom, geslag en BMI gekoppel. Gegewe die verskil in siekteverloop tussen die ET-groep en die PD-groep, het ons ook 33 pasiënte met vroeë PD en 16 pasiënte met ET (siekteduur ≤3 jaar) bestudeer vir verdere vergelyking. Verskille tussen groepe in kortkoorsvette was oor die algemeen in ooreenstemming met ons primêre data. Daarbenewens het ons geen korrelasie tussen siekteduur en veranderinge in SCFA gevind nie. In die toekoms sal dit egter die beste wees om pasiënte met PD en ET in 'n vroeë stadium met 'n korter siekteduur te werf om die validering in 'n groter steekproef te voltooi.
Die studieprotokol is goedgekeur deur die etiekkomitee van Ruijin-hospitaal, geaffilieer met die Shanghai Jiao Tong Universiteit se Skool vir Geneeskunde (RHEC2018-243). Skriftelike ingeligte toestemming is van alle deelnemers verkry.
Tussen Januarie 2019 en Desember 2022 is 109 proefpersone (37 ET, 37 PD, en 35 HC) van die Bewegingsversteuringsentrumkliniek van Ruijin-hospitaal, geaffilieer met die Shanghai Jiao Tong Universiteit se Skool vir Geneeskunde, in hierdie studie ingesluit. Die kriteria was: (1) ouderdom 25–85 jaar, (2) pasiënte met ET is gediagnoseer volgens die MDS Werkgroep kriteria 42 en PD is gediagnoseer volgens die MDS kriteria 43, (3) alle pasiënte het nie anti-PD-middels geneem voor die versameling van monsters nie. (4) Die ET-groep het slegs β-blokkers of geen verwante middels geneem voor die versameling van stoelmonsters nie. HC's wat ooreenstem met ouderdom, geslag en liggaamsmassa-indeks (BMI) is ook gekies. Uitsluitingskriteria was: (1) vegetariërs, (2) swak voeding, (3) chroniese siektes van die spysverteringskanaal (insluitend inflammatoriese dermsiekte, maag- of duodenale ulkusse), (4) ernstige chroniese siektes (insluitend kwaadaardige gewasse), hartversaking, nierversaking, hematologiese siektes) (5) Geskiedenis van groot gastroïntestinale chirurgie, (6) Chroniese of gereelde verbruik van jogurt, (7) Gebruik van enige probiotika of antibiotika vir 1 maand, (8) Chroniese gebruik van kortikosteroïede, protonpompinhibeerders, statiene, metformien, immuunonderdrukkers of antikankermiddels en (9) ernstige kognitiewe inkorting wat inmeng met kliniese proewe.
Alle proefpersone het mediese geskiedenis, gewig- en lengte-inligting verskaf om BMI te bereken, en het 'n neurologiese ondersoek en kliniese assessering ondergaan, soos die Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) 44 angstelling, die Hamilton Depression Rating Scale-17 telling (HAMD-17) 45. depressie, erns van hardlywigheid met behulp van die Wexner Constipation Scale 46 en die Bristol Stool Scale 47 en kognitiewe prestasie met behulp van die Mini-Mental State Examination (MMSE) 48. Die Scale for the Assessment of Autonomic Symptoms of Parkinson's Disease (SCOPA-AUT) 49 het outonome disfunksie ondersoek by pasiënte met ET en PD. Die Fan-Tolos-Marin Clinical Tremor Rating Scale (FTM) en die Essential Tremor Rating Scale (TETRAS) 50. Die Tremor Study Group (TRG) 50 is ondersoek by pasiënte met ET; die United Parkinson's Disease Association-geborgde Kinson se siekte-graderingskaal (MDS-UPDRS) weergawe 51 en Hoehn en Yahr (HY) graad 52 is ondersoek.
Elke deelnemer is gevra om soggens 'n stoelgangmonster te versamel met behulp van 'n stoelgangversamelingshouer. Plaas die houers oor na ys en bêre by -80°C voor verwerking. SCFA-analise is uitgevoer volgens die roetinebedrywighede van Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 400 mg vars fekale monsters is van elke proefpersoon versamel en met SCFA's geanaliseer na maal en voor-sonikasie. Geselekteerde SCFA's in feces is geanaliseer met behulp van gaschromatografie-massaspektrometrie (GC-MS) en vloeistofchromatografie-tandem MS (LC-MS/MS).
DNS is uit 200 mg monsters geëkstraheer met behulp van die QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Duitsland) volgens die vervaardiger se instruksies. Mikrobiese samestelling is bepaal deur die 16S rRNA-geen te volgordeer op DNS wat uit ontlasting geïsoleer is deur die V3-V4-streek te amplifiseer. Toets die DNS deur die monster op 'n 1.2% agarosegel te laat loop. Polimerase-kettingreaksie (PCR) amplifikasie van die 16S rRNA-geen is uitgevoer met behulp van universele bakteriële primers (357 F en 806 R) en 'n tweestap-amplikonbiblioteek wat op die Novaseq-platform gebou is.
Kontinue veranderlikes word uitgedruk as gemiddelde ± standaardafwyking, en kategoriese veranderlikes word uitgedruk as getalle en persentasies. Ons het Levene se toets gebruik om die homogeniteit van variansies te toets. Vergelykings is gemaak met behulp van tweesydige t-toetse of variansie-analise (ANOVA) indien veranderlikes normaal versprei was en nie-parametriese Mann-Whitney U-toetse indien normaliteits- of homoskedastisiteitsaannames oortree is. Ons het die area onder die ontvanger-bedryfskenmerk (ROC)-kurwe (AUC) gebruik om die diagnostiese prestasie van die model te kwantifiseer en die vermoë van SCFA te ondersoek om pasiënte met ET te onderskei van dié met HC of PD. Om die verband tussen SCFA en kliniese erns te ondersoek, het ons Spearman-korrelasie-analise gebruik. Statistiese analise is uitgevoer met behulp van SPSS-sagteware (weergawe 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) met die betekenisvlak (insluitend P-waarde en FDR-P) gestel op 0.05 (tweesydig).
Die 16S-reekse is geanaliseer met behulp van 'n kombinasie van Trimmomatic (weergawe 0.35), Flash (weergawe 1.2.11), UPARSE (weergawe v8.1.1756), mothur (weergawe 1.33.3) en R (weergawe 3.6.3) sagteware. Rou 16S rRNA-geendata is verwerk met behulp van UPARSE om operasionele taksonomiese eenhede (OTU's) met 97% identiteit te genereer. Taksonomieë is gespesifiseer met behulp van Silva 128 as die verwysingsdatabasis. Die generiese vlak van relatiewe oorvloedsdata is gekies vir verdere analise. Lineêre diskriminantanalise (LDA) effekgrootte-analise (LEfSE) is gebruik vir vergelykings tussen groepe (ET vs. HC, ET vs. PD) met 'n α-drempel van 0.05 en 'n effekgrootte-drempel van 2.0. Diskriminantgenera wat deur LEfSE-analise geïdentifiseer is, is verder gebruik vir Spearman-korrelasie-analise van SCFA.
Vir meer inligting oor die studie-ontwerp, sien die Natural Research Report Abstract wat met hierdie artikel geassosieer word.
Rou 16S-volgordebepalingsdata word gestoor in die Nasionale Sentrum vir Biotegnologie-inligting (NCBI) se BioProject-databasis (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc=SRP438900&o. =acc_s%3Aa. Ander relevante data is op redelike versoek aan die ooreenstemmende outeur beskikbaar, soos wetenskaplike samewerkings en akademiese uitruilings met volledige navorsingsprojekte. Geen oordrag van data aan derde partye sonder ons toestemming word toegelaat nie.
Slegs oopbronkode met 'n kombinasie van Trimmomatic (weergawe 0.35), Flash (weergawe 1.2.11), UPARSE (weergawe v8.1.1756), mothur (weergawe 1.33.3) en R (weergawe 3.6.3), met behulp van standaardinstellings of die afdeling "Metode". Bykomende verduidelikende inligting kan op redelike versoek aan die ooreenstemmende outeur verskaf word.
Pradeep S en Mehanna R. Gastroïntestinale afwykings in hiperkinetiese bewegingsversteurings en ataksie. Geassosieer met Parkinson se siekte. verwarring. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED en Faust, PL Patologie van essensiële tremor: neurodegenerasie en reorganisasie van neuronale verbindings. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Is essensiële tremor 'n primêre versteuring van Gaba-disfunksie? Ja. internationality. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ en Katara DP Die derm-brein-as: twee seinwyses in Parkinson se siekte. Sellulêre molekules. Neurobiologie. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. Die mikrobiota-brein-derm-as en neurodegeneratiewe siektes. huidige. Nellore. Neurowetenskap. Verslae 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR en He, XX Fekale mikrobiota-oorplanting verbeter gelyktydig essensiële tremor en prikkelbare dermsindroom by pasiënte. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Spesifieke veranderinge in die dermmikrobiota in essensiële tremor en hul differensiasie van Parkinson se siekte. NPJ Parkinson se siekte. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J en Wang D. Kritieke rol van mikrobiota in die regulering van neuronale-gliale-epiteeleenhede. Weerstand teen infeksies. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Patologie van duodenale alfa-sinukleïen en dermgliose in progressiewe Parkinson se siekte. beweging. verwarring. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Teenliggaampies teen alfa-sinukleïen 5G4 herken openlike Parkinson se siekte en prodromale Parkinson se siekte in die kolonslymvlies. beweeg. verwarring. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M en Fasano A. Toeval van essensiële tremor en Parkinson se siekte. Geassosieer met Parkinson se siekte. verwarring. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR et al. Darmmikrobiota moduleer motoriese tekorte en neuro-inflammasie in modelle van Parkinson se siekte. Sel 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. Kortketting-vetsure en dermmikrobiota verskil tussen pasiënte met Parkinson se siekte en ouderdomsgepaarde kontroles. Geassosieer met Parkinson se siekte. verwarring. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E en Elinav E. Metaboliete gereguleer deur die mikrobioom by die gasheer-immuunkoppelvlak. J. Immunologie. 198, 572–580 (2017).