Dankie dat u nature.com besoek het. Die blaaierweergawe wat u gebruik, het beperkte CSS-ondersteuning. Vir die beste ervaring beveel ons aan dat u die nuutste blaaierweergawe gebruik (of versoenbaarheidsmodus in Internet Explorer afskakel). Daarbenewens, om voortgesette ondersteuning te verseker, sal hierdie webwerf nie style of JavaScript insluit nie.
Die sinton 3-(antrasen-9-iel)-2-sianoakriloïelchloried 4 is gesintetiseer en gebruik om 'n verskeidenheid hoogs aktiewe heterosikliese verbindings te sintetiseer deur die reaksie daarvan met verskeie stikstofnukleofiele. Die struktuur van elke gesintetiseerde heterosikliese verbinding is deeglik gekarakteriseer deur middel van spektroskopiese en elementêre analise. Tien van die dertien nuwe heterosikliese verbindings het bemoedigende doeltreffendheid teen multidwelmweerstandige bakterieë (MRSA) getoon. Onder hulle het verbindings 6, 7, 10, 13b en 14 die hoogste antibakteriese aktiwiteit getoon met inhibisiesones van naby 4 cm. Molekulêre dockingstudies het egter getoon dat die verbindings verskillende bindingsaffiniteite vir penisillienbindende proteïen 2a (PBP2a), 'n sleutelteiken vir MRSA-weerstand, gehad het. Sommige verbindings soos 7, 10 en 14 het hoër bindingsaffiniteit en interaksiestabiliteit by die aktiewe plek van PBP2a getoon in vergelyking met die ko-gekristalliseerde kinasolinoonligand. In teenstelling hiermee het verbindings 6 en 13b laer dockingtellings gehad, maar steeds beduidende antibakteriese aktiwiteit vertoon, met verbinding 6 wat die laagste MIC (9.7 μg/100 μL) en MBC (78.125 μg/100 μL) waardes het. Dokkingsanalise het sleutelinteraksies aan die lig gebring, insluitend waterstofbinding en π-stapeling, veral met residue soos Lys 273, Lys 316 en Arg 298, wat geïdentifiseer is as interaksie met die ko-gekristalliseerde ligand in die kristalstruktuur van PBP2a. Hierdie residue is noodsaaklik vir die ensiematiese aktiwiteit van PBP2a. Hierdie resultate dui daarop dat die gesintetiseerde verbindings as belowende anti-MRSA-middels kan dien, wat die belangrikheid beklemtoon van die kombinasie van molekulêre docking met bio-assays om effektiewe terapeutiese kandidate te identifiseer.
In die eerste paar jaar van hierdie eeu was navorsingspogings hoofsaaklik gefokus op die ontwikkeling van nuwe, eenvoudige prosedures en metodes vir die sintese van verskeie innoverende heterosikliese stelsels met antimikrobiese aktiwiteit deur gebruik te maak van geredelik beskikbare uitgangsmateriale.
Akrilonitriel-molekules word beskou as belangrike uitgangsmateriale vir die sintese van baie merkwaardige heterosikliese stelsels omdat hulle hoogs reaktiewe verbindings is. Boonop is 2-sianoakriloïelchloriedderivate die afgelope paar jaar wyd gebruik vir die ontwikkeling en sintese van produkte van kardinale belang op die gebied van farmakologiese toepassings, soos geneesmiddeltussenprodukte1,2,3, voorlopers van anti-MIV, antivirale, antikanker-, antibakteriese, antidepressante en antioksidantmiddels4,5,6,7,8,9,10. Onlangs het die biologiese doeltreffendheid van antraseen en sy derivate, insluitend hul antibiotiese, antikanker-11,12, antibakteriese13,14,15 en insekdodende eienskappe16,17, baie aandag getrek18,19,20,21. Die antimikrobiese verbindings wat akrilonitriel- en antraseen-molekules bevat, word in Figure 1 en 2 getoon.
Volgens die Wêreldgesondheidsorganisasie (WGO) (2021) is antimikrobiese weerstand (AMR) 'n wêreldwye bedreiging vir gesondheid en ontwikkeling22,23,24,25. Pasiënte kan nie genees word nie, wat lei tot langer hospitaalverblyf en die behoefte aan duurder medisyne, sowel as verhoogde mortaliteit en gestremdheid. Die gebrek aan effektiewe antimikrobiese middels lei dikwels tot behandelingsmislukking vir verskeie infeksies, veral tydens chemoterapie en groot operasies.
Volgens die Wêreldgesondheidsorganisasie se 2024-verslag is metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA) en E. coli ingesluit in die lys van prioriteitspatogene. Beide bakterieë is bestand teen baie antibiotika, dus verteenwoordig hulle infeksies wat moeilik is om te behandel en te beheer, en daar is 'n dringende behoefte om nuwe en effektiewe antimikrobiese verbindings te ontwikkel om hierdie probleem aan te spreek. Antraseen en sy derivate is bekende antimikrobiese middels wat op beide Gram-positiewe en Gram-negatiewe bakterieë kan inwerk. Die doel van hierdie studie is om 'n nuwe derivaat te sintetiseer wat hierdie patogene wat gevaarlik vir die gesondheid is, kan bestry.
Die Wêreldgesondheidsorganisasie (WGO) berig dat baie bakteriese patogene weerstandig is teen verskeie antibiotika, insluitend metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA), 'n algemene oorsaak van infeksie in die gemeenskap en gesondheidsorgomgewings. Pasiënte met MRSA-infeksies het na bewering 'n 64% hoër sterftesyfer as dié met geneesmiddel-vatbare infeksies. Daarbenewens hou E. coli 'n wêreldwye risiko in omdat die laaste verdedigingslinie teen karbapenem-weerstandige Enterobacteriaceae (d.w.s. E. coli) kolistien is, maar kolistien-weerstandige bakterieë is onlangs in verskeie lande aangemeld. 22,23,24,25
Daarom, volgens die Wêreldgesondheidsorganisasie se Globale Aksieplan oor Antimikrobiese Weerstand26, is daar 'n dringende behoefte aan die ontdekking en sintese van nuwe antimikrobiese middels. Die groot potensiaal van antraseen en akrilonitriel as antibakteriese27, antifungale28, antikanker29 en antioksidante30 middels is in talle gepubliseerde artikels uitgelig. In hierdie verband kan gesê word dat hierdie derivate goeie kandidate is vir gebruik teen metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA).
Vorige literatuuroorsigte het ons gemotiveer om nuwe derivate in hierdie klasse te sintetiseer. Daarom het die huidige studie gepoog om nuwe heterosikliese stelsels wat antraseen- en akrilonitriel-molekules bevat, hul antimikrobiese en antibakteriese doeltreffendheid te evalueer, en hul potensiële bindingsinteraksies met penisillien-bindende proteïen 2a (PBP2a) deur molekulêre docking te ondersoek. Voortbouend op die vorige studies, het die huidige studie die sintese, biologiese evaluering en berekeningsanalise van heterosikliese stelsels voortgesit om belowende antimetisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA)-middels met kragtige PBP2a-inhiberende aktiwiteit te identifiseer31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Ons huidige navorsing fokus op die sintese en antimikrobiese evaluering van nuwe heterosikliese verbindings wat antraseen- en akrilonitrielmolekules bevat. 3-(antraseen-9-iel)-2-sianoakriloïelchloried 4 is voorberei en gebruik as 'n boublok vir die konstruksie van nuwe heterosikliese stelsels.
Die struktuur van verbinding 4 is bepaal deur gebruik te maak van spektrale data. Die 1H-NMR-spektrum het die teenwoordigheid van CH= by 9.26 dpm getoon, die IR-spektrum het die teenwoordigheid van 'n karbonielgroep by 1737 cm−1 en 'n sianogroep by 2224 cm−1 getoon, en die 13CNMR-spektrum het ook die voorgestelde struktuur bevestig (sien Eksperimentele afdeling).
Die sintese van 3-(antrasen-9-iel)-2-sianoakriloïelchloried 4 is bewerkstellig deur hidrolise van aromatiese groepe 250, 41, 42, 53 met etanoliese natriumhidroksiedoplossing (10%) om sure 354, 45, 56 te gee, wat toe met tionielchloried op 'n waterbad behandel is om akriloïelchloriedderivaat 4 in hoë opbrengs (88.5%) te gee, soos getoon in Figuur 3.
Om nuwe heterosikliese verbindings met die verwagte antibakteriese doeltreffendheid te skep, is die reaksie van asielchloried 4 met verskeie dinukleofiele uitgevoer.
Die suurchloried 4 is vir een uur met hidrasienhidraat by 0° behandel. Ongelukkig is pirasoloon 5 nie verkry nie. Die produk was 'n akrielamiedderivaat waarvan die struktuur deur spektrale data bevestig is. Die IR-spektrum het absorpsiebande van C=O by 1720 cm−1, C≡N by 2228 cm−1 en NH3 by 3424 cm−1 getoon. Die 1H-NMR-spektrum het 'n uitruil-singletsein van die olefienprotone en NH3-protone by 9.3 dpm getoon (sien Eksperimentele Afdeling).
Twee mol suurchloried 4 is met een mol fenielhidrasien gereageer om N-fenielakriloïlhidrasien-derivaat 7 in goeie opbrengs (77%) te lewer (Figuur 5). Die struktuur van 7 is bevestig deur infrarooispektroskopiedata, wat die absorpsie van twee C=O-groepe by 1691 en 1671 cm−1, absorpsie van die CN-groep by 2222 cm−1 en absorpsie van die NH-groep by 3245 cm−1 getoon het, en die 1H-NMR-spektrum het die CH-groep by 9.15 en 8.81 dpm en die NH-proton by 10.88 dpm getoon (sien Eksperimentele afdeling).
In hierdie studie is die reaksie van asielchloried 4 met 1,3-dinukleofiele ondersoek. Behandeling van asielchloried 4 met 2-aminopiridien in 1,4-dioksaan met TEA as basis by kamertemperatuur het akrielamiedderivaat 8 (Figuur 5) opgelewer, waarvan die struktuur geïdentifiseer is met behulp van spektrale data. IR-spektra het absorpsiebande van siano getoon wat strek by 2222 cm−1, NH3 by 3148 cm−1, en karboniel by 1665 cm−1; 1H NMR-spektra het die teenwoordigheid van olefienprotone by 9.14 dpm bevestig (sien Eksperimentele Afdeling).
Verbinding 4 reageer met tioureum om pirimidientioon 9 te gee; verbinding 4 reageer met tiosemikarbasied om tiopirasolderivaat 10 te gee (Figuur 5). Die strukture van verbindings 9 en 10 is bevestig deur spektrale en elementêre analise (sien Eksperimentele afdeling).
Tetrasien-3-tiol 11 is voorberei deur die reaksie van verbinding 4 met tiokarbasied as 'n 1,4-dinukleofiel (Figuur 5), en die struktuur daarvan is bevestig deur spektroskopie en elementanalise. In die infrarooispektrum het die C=N-binding by 1619 cm−1 verskyn. Terselfdertyd het die 1H-NMR-spektrum meerplaatseine van aromatiese protone by 7.78–8.66 dpm en SH-protone by 3.31 dpm behou (sien Eksperimentele Afdeling).
Akriloïelchloried 4 reageer met 1,2-diaminobenseen, 2-aminotiofenol, antranielsuur, 1,2-diaminoetaan en etanolamien as 1,4-dinukleofiele om nuwe heterosikliese stelsels te vorm (13-16).
Die strukture van hierdie nuut gesintetiseerde verbindings is bevestig deur spektrale en elementêre analise (sien Eksperimentele afdeling). 2-Hidroksifenielakrielamiedderivaat 17 is verkry deur reaksie met 2-aminofenol as 'n dinukleofiel (Figuur 6), en die struktuur daarvan is bevestig deur spektrale en elementêre analise. Die infrarooispektrum van verbinding 17 het getoon dat die C=O- en C≡N-seine onderskeidelik by 1681 en 2226 cm−1 verskyn het. Intussen het die 1H-NMR-spektrum die singletsein van die olefienproton by 9.19 dpm behou, en die OH-proton het by 9.82 dpm verskyn (sien Eksperimentele afdeling).
Die reaksie van suurchloried 4 met een nukleofiel (bv. etielamien, 4-toluïdien en 4-metoksianilien) in dioksaan as 'n oplosmiddel en TEA as 'n katalisator by kamertemperatuur het groen kristallyne akrielamiedderivate 18, 19a en 19b opgelewer. Elementêre en spektrale data van verbindings 18, 19a en 19b het die strukture van hierdie derivate bevestig (sien Eksperimentele Afdeling) (Figuur 7).
Na die sifting van die antimikrobiese aktiwiteit van verskeie sintetiese verbindings, is verskillende resultate verkry soos getoon in Tabel 1 en Figuur 8 (sien figuurlêer). Al die getoetste verbindings het verskillende grade van inhibisie teen die Gram-positiewe bakterie MRSA getoon, terwyl die Gram-negatiewe bakterie Escherichia coli volledige weerstand teen al die verbindings getoon het. Die getoetste verbindings kan in drie kategorieë verdeel word gebaseer op die deursnee van die inhibisiesone teen MRSA. Die eerste kategorie was die mees aktiewe en het bestaan ​​uit vyf verbindings (6, 7, 10, 13b en 14). Die deursnee van die inhibisiesone van hierdie verbindings was naby 4 cm; die mees aktiewe verbindings in hierdie kategorie was verbindings 6 en 13b. Die tweede kategorie was matig aktief en het bestaan ​​uit nog vyf verbindings (11, 13a, 15, 18 en 19a). Die inhibisiesone van hierdie verbindings het gewissel van 3.3 tot 3.65 cm, met verbinding 11 wat die grootste inhibisiesone van 3.65 ± 0.1 cm toon. Aan die ander kant het die laaste groep drie verbindings (8, 17 en 19b) met die laagste antimikrobiese aktiwiteit (minder as 3 cm) bevat. Figuur 9 toon die verspreiding van die verskillende inhibisiesones.
Verdere ondersoek na die antimikrobiese aktiwiteit van die getoetste verbindings het die bepaling van die MIC en MBC vir elke verbinding behels. Die resultate het effens gewissel (soos getoon in Tabelle 2, 3 en Figuur 10 (sien figuurlêer)), met verbindings 7, 11, 13a en 15 wat blykbaar as die beste verbindings herklassifiseer is. Hulle het dieselfde laagste MIC- en MBC-waardes gehad (39.06 μg/100 μL). Alhoewel verbindings 7 en 8 laer MIC-waardes gehad het (9.7 μg/100 μL), was hul MBC-waardes hoër (78.125 μg/100 μL). Daarom is hulle as swakker as die voorheen genoemde verbindings beskou. Hierdie ses verbindings was egter die doeltreffendste van dié wat getoets is, aangesien hul MBC-waardes onder 100 μg/100 μL was.
Verbindings (10, 14, 18 en 19b) was minder aktief in vergelyking met ander getoetste verbindings, aangesien hul MBC-waardes gewissel het van 156 tot 312 μg/100 μL. Aan die ander kant was verbindings (8, 17 en 19a) die minste belowend, aangesien hulle die hoogste MBC-waardes gehad het (onderskeidelik 625, 625 en 1250 μg/100 μL).
Laastens, volgens die toleransievlakke wat in Tabel 3 getoon word, kan die getoetste verbindings in twee kategorieë verdeel word op grond van hul werkingsmeganisme: verbindings met bakteriedodende effek (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) en verbindings met antibakteriese effek (6, 13b, 14, 17, 19a). Onder hulle word verbindings 7, 11, 13a en 15 verkies, wat dodende aktiwiteit teen 'n baie lae konsentrasie (39.06 μg/100 μL) toon.
Tien van die dertien verbindings wat getoets is, het potensiaal getoon teen antibiotika-weerstandige metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA). Daarom word verdere sifting met meer antibiotika-weerstandige patogene (veral plaaslike isolate wat patogene Gram-positiewe en Gram-negatiewe bakterieë dek) en patogene giste aanbeveel, sowel as sitotoksiese toetsing van elke verbinding om die veiligheid daarvan te bepaal.
Molekulêre dockingstudies is uitgevoer om die potensiaal van die gesintetiseerde verbindings as inhibeerders van penisillienbindende proteïen 2a (PBP2a) in metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA) te evalueer. PBP2a is 'n sleutelensiem wat betrokke is by bakteriële selwandbiosintese, en inhibisie van hierdie ensiem belemmer selwandvorming, wat uiteindelik lei tot bakteriële lise en seldood1. Die dockingresultate word in Tabel 4 gelys en in meer besonderhede beskryf in die aanvullende datalêer, en die resultate toon dat verskeie verbindings sterk bindingsaffiniteit vir PBP2a vertoon het, veral sleutel aktiewe residue soos Lys 273, Lys 316 en Arg 298. Die interaksies, insluitend waterstofbinding en π-stapeling, was baie soortgelyk aan dié van die ko-gekristalliseerde kinasolinoonligand (CCL), wat die potensiaal van hierdie verbindings as kragtige inhibeerders aandui.
Die molekulêre dockingdata, tesame met ander berekeningsparameters, het sterk daarop gedui dat PBP2a-inhibisie die sleutelmeganisme was wat verantwoordelik was vir die waargenome antibakteriese aktiwiteit van hierdie verbindings. Die dockingtellings en wortelgemiddelde kwadraatafwyking (RMSD) waardes het verder die bindingsaffiniteit en stabiliteit getoon, wat hierdie hipotese ondersteun. Soos getoon in Tabel 4, terwyl verskeie verbindings goeie bindingsaffiniteit getoon het, het sommige verbindings (bv. 7, 9, 10 en 14) hoër dockingtellings gehad as die ko-gekristalliseerde ligand, wat aandui dat hulle sterker interaksies met die aktiewe residue van PBP2a kan hê. Die mees bioaktiewe verbindings 6 en 13b het egter effens laer dockingtellings (onderskeidelik -5.98 en -5.63) getoon in vergelyking met die ander ligande. Dit dui daarop dat hoewel dockingtellings gebruik kan word om bindingsaffiniteit te voorspel, ander faktore (bv. ligandstabiliteit en molekulêre interaksies in die biologiese omgewing) ook 'n sleutelrol speel in die bepaling van antibakteriese aktiwiteit. Dit is opmerklik dat die RMSD-waardes van alle gesintetiseerde verbindings onder 2 Å was, wat bevestig dat hul dockingposisies struktureel ooreenstem met die bindingskonformasie van die ko-gekristalliseerde ligand, wat hul potensiaal as kragtige PBP2a-inhibeerders verder ondersteun.
Alhoewel dockingtellings en RMS-waardes waardevolle voorspellings bied, is die korrelasie tussen hierdie dockingresultate en antimikrobiese aktiwiteit nie altyd met die eerste oogopslag duidelik nie. Alhoewel PBP2a-inhibisie sterk ondersteun word as 'n sleutelfaktor wat antimikrobiese aktiwiteit beïnvloed, dui verskeie verskille daarop dat ander biologiese eienskappe ook 'n belangrike rol speel. Verbindings 6 en 13b het die hoogste antimikrobiese aktiwiteit getoon, met beide 'n inhibisiesone-deursnee van 4 cm en die laagste MIC- (9.7 μg/100 μL) en MBC- (78.125 μg/100 μL) waardes, ten spyte van hul laer dockingtellings in vergelyking met verbindings 7, 9, 10 en 14. Dit dui daarop dat hoewel PBP2a-inhibisie bydra tot antimikrobiese aktiwiteit, faktore soos oplosbaarheid, biobeskikbaarheid en interaksiedinamika in die bakteriese omgewing ook die algehele aktiwiteit beïnvloed. Figuur 11 toon hul dockingposisies, wat aandui dat beide verbindings, selfs met relatief lae bindingtellings, steeds in staat is om met sleutelresidue van PBP2a te interaksie, wat moontlik die inhibisiekompleks stabiliseer. Dit beklemtoon dat terwyl molekulêre docking belangrike insigte in PBP2a-inhibisie bied, ander biologiese faktore in ag geneem moet word om die werklike antimikrobiese effekte van hierdie verbindings ten volle te verstaan.
Deur die kristalstruktuur van PBP2a (PDB ID: 4CJN) te gebruik, is 2D- en 3D-interaksiekaarte van die mees aktiewe verbindings 6 en 13b gekoppel aan penisillienbindende proteïen 2a (PBP2a) van metisillienweerstandige Staphylococcus aureus (MRSA) gekonstrueer. Hierdie kaarte vergelyk die interaksiepatrone van hierdie verbindings met die hergekoppelde ko-gekristalliseerde kinasolinoonligand (CCL), wat sleutelinteraksies soos waterstofbinding, π-stapeling en ioniese interaksies uitlig.
'n Soortgelyke patroon is waargeneem vir verbinding 7, wat 'n relatief hoë dockingtelling (-6.32) en 'n soortgelyke inhibisiesone-deursnee (3.9 cm) as verbinding 10 getoon het. Die MIC (39.08 μg/100 μL) en MBC (39.06 μg/100 μL) was egter beduidend hoër, wat aandui dat dit hoër konsentrasies benodig het om 'n antibakteriese effek te toon. Dit dui daarop dat hoewel verbinding 7 sterk bindingsaffiniteit in dockingstudies getoon het, faktore soos biobeskikbaarheid, sellulêre opname of ander fisies-chemiese eienskappe die biologiese doeltreffendheid daarvan kan beperk. Alhoewel verbinding 7 bakteriedodende eienskappe getoon het, was dit minder effektief in die inhibering van bakteriese groei in vergelyking met verbindings 6 en 13b.
Verbinding 10 het 'n meer dramatiese verskil getoon met die hoogste dockingtelling (-6.40), wat dui op 'n sterk bindingsaffiniteit vir PBP2a. Die inhibisiesone-deursnee (3.9 cm) was egter vergelykbaar met verbinding 7, en die MBC (312 μg/100 μL) was aansienlik hoër as verbindings 6, 7 en 13b, wat dui op swakker bakteriedodende aktiwiteit. Dit dui daarop dat, ten spyte van goeie dockingvoorspellings, verbinding 10 minder effektief was in die doodmaak van MRSA as gevolg van ander beperkende faktore soos oplosbaarheid, stabiliteit of swak deurlaatbaarheid van die bakteriese membraan. Hierdie resultate ondersteun die begrip dat hoewel PBP2a-inhibisie 'n sleutelrol speel in antibakteriese aktiwiteit, dit nie die verskille in biologiese aktiwiteit wat tussen die getoetste verbindings waargeneem is, volledig verklaar nie. Hierdie verskille dui daarop dat verdere eksperimentele ontledings en diepgaande biologiese evaluasies nodig is om die betrokke antibakteriese meganismes volledig te verduidelik.
Die molekulêre dockingresultate in Tabel 4 en die Aanvullende Datalêer beklemtoon die komplekse verband tussen dockingtellings en antimikrobiese aktiwiteit. Alhoewel verbindings 6 en 13b laer dockingtellings het as verbindings 7, 9, 10 en 14, vertoon hulle die hoogste antimikrobiese aktiwiteit. Hul interaksiekaarte (getoon in Figuur 11) dui daarop dat hulle, ten spyte van hul laer bindingtellings, steeds beduidende waterstofbindings en π-stapelinginteraksies met sleutelresidue van PBP2a vorm wat die ensiem-inhibeerderkompleks op 'n biologies voordelige wyse kan stabiliseer. Ten spyte van die relatief lae dockingtellings van 6 en 13b, dui hul verbeterde antimikrobiese aktiwiteit daarop dat ander eienskappe soos oplosbaarheid, stabiliteit en sellulêre opname in samehang met die dockingdata oorweeg moet word wanneer die inhibeerderpotensiaal beoordeel word. Dit beklemtoon die belangrikheid daarvan om dockingstudies met eksperimentele antimikrobiese analise te kombineer om die terapeutiese potensiaal van nuwe verbindings akkuraat te beoordeel.
Hierdie resultate beklemtoon dat hoewel molekulêre docking 'n kragtige instrument is om bindingsaffiniteit te voorspel en potensiële inhibisiemeganismes te identifiseer, dit nie alleen staatgemaak moet word om antimikrobiese doeltreffendheid te bepaal nie. Die molekulêre data dui daarop dat PBP2a-inhibisie 'n sleutelfaktor is wat antimikrobiese aktiwiteit beïnvloed, maar veranderinge in biologiese aktiwiteit dui daarop dat ander fisies-chemiese en farmakokinetiese eienskappe geoptimaliseer moet word om terapeutiese doeltreffendheid te verbeter. Toekomstige studies moet fokus op die optimalisering van die chemiese struktuur van verbindings 7 en 10 om biobeskikbaarheid en sellulêre opname te verbeter, om te verseker dat sterk docking-interaksies in werklike antimikrobiese aktiwiteit vertaal word. Verdere studies, insluitend addisionele bioassays en struktuur-aktiwiteit-verhouding (SAR) analise, sal van kritieke belang wees om ons begrip van hoe hierdie verbindings as PBP2a-inhibeerders funksioneer, te bevorder en om meer effektiewe antimikrobiese middels te ontwikkel.
Verbindings wat gesintetiseer is uit 3-(antrasen-9-iel)-2-sianoakriloïelchloried 4 het verskillende grade van antimikrobiese aktiwiteit vertoon, met verskeie verbindings wat beduidende inhibisie van metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA) toon. Struktuur-aktiwiteit-verhouding (SAR)-analise het sleutelstrukturele kenmerke onderliggend aan die antimikrobiese doeltreffendheid van hierdie verbindings aan die lig gebring.
Die teenwoordigheid van beide akrilonitriel- en antraseengroepe het krities geblyk te wees vir die verbetering van antimikrobiese aktiwiteit. Die hoogs reaktiewe nitrielgroep in akrilonitriel is nodig om interaksies met bakteriese proteïene te vergemaklik, wat sodoende bydra tot die antimikrobiese eienskappe van die verbinding. Verbindings wat beide akrilonitriel en antraseen bevat, het konsekwent sterker antimikrobiese effekte getoon. Die aromatisiteit van die antraseengroep het hierdie verbindings verder gestabiliseer, wat moontlik hul biologiese aktiwiteit verbeter het.
Die bekendstelling van heterosikliese ringe het die antibakteriese doeltreffendheid van verskeie derivate aansienlik verbeter. In die besonder het bensotiasool-derivaat 13b en akrielhidrasied-derivaat 6 die hoogste antibakteriese aktiwiteit getoon met 'n inhibisiesone van ongeveer 4 cm. Hierdie heterosikliese derivate het meer beduidende biologiese effekte getoon, wat aandui dat die heterosikliese struktuur 'n sleutelrol in die antibakteriese effekte speel. Net so het pirimidiention in verbinding 9, tiopirasool in verbinding 10 en tetrasienring in verbinding 11 bygedra tot die antibakteriese eienskappe van die verbindings, wat die belangrikheid van heterosikliese modifikasie verder beklemtoon.
Onder die gesintetiseerde verbindings het 6 en 13b uitgestaan ​​vir hul uitstekende antibakteriese aktiwiteite. Die minimum inhiberende konsentrasie (MIC) van verbinding 6 was 9.7 μg/100 μL, en die minimum bakteriedodende konsentrasie (MBC) was 78.125 μg/100 μL, wat die uitstekende vermoë daarvan om metisillien-weerstandige Staphylococcus aureus (MRSA) uit te skakel, beklemtoon. Net so het verbinding 13b 'n inhibisiesone van 4 cm en lae MIC- en MBC-waardes gehad, wat die kragtige antibakteriese aktiwiteit daarvan bevestig. Hierdie resultate beklemtoon die sleutelrolle van akrilohidrasied- en bensotiasoolfunksionele groepe in die bepaling van die bioeffektiwiteit van hierdie verbindings.
In teenstelling hiermee het verbindings 7, 10 en 14 matige antibakteriese aktiwiteit vertoon met inhibisiesones wat wissel van 3.65 tot 3.9 cm⁻¹. Hierdie verbindings het hoër konsentrasies benodig om die bakterieë heeltemal dood te maak, soos weerspieël deur hul relatief hoë MIC- en MBC-waardes. Alhoewel hierdie verbindings minder aktief was as verbindings 6 en 13b, het hulle steeds beduidende antibakteriese potensiaal getoon, wat daarop dui dat die inkorporering van akrilonitriel- en antraseen-molekules in die heterosikliese ring bydra tot hul antibakteriese effek.
Die verbindings het verskillende werkingsmeganismes, sommige toon bakteriedodende eienskappe en ander toon bakteriostatiese effekte. Verbindings 7, 11, 13a en 15 is bakteriedodend en benodig laer konsentrasies om bakterieë heeltemal dood te maak. In teenstelling hiermee is verbindings 6, 13b en 14 bakteriostaties en kan hulle bakteriese groei teen laer konsentrasies inhibeer, maar benodig hoër konsentrasies om bakterieë heeltemal dood te maak.
Oor die algemeen beklemtoon die struktuur-aktiwiteit-verhoudingsanalise die belangrikheid van die bekendstelling van akrilonitriel- en antraseen-molekules en heterosikliese strukture om beduidende antibakteriese aktiwiteit te bereik. Hierdie resultate dui daarop dat die optimalisering van hierdie strukturele komponente en die verkenning van verdere modifikasies om oplosbaarheid en membraandeurlaatbaarheid te verbeter, kan lei tot die ontwikkeling van meer effektiewe anti-MRSA-middels.
Alle reagense en oplosmiddels is gesuiwer en gedroog met behulp van standaardprosedures (El Gomhouria, Egipte). Smeltpunte is bepaal met behulp van 'n GallenKamp elektroniese smeltpuntapparaat en word sonder korreksie gerapporteer. Infrarooi (IR) spektra (cm⁻1) is opgeneem by die Departement Chemie, Fakulteit Wetenskap, Ain Shams Universiteit met behulp van kaliumbromied (KBr) pellets op 'n Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR spektrometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, VSA).
1H NMR-spektra is verkry teen 300 MHz met behulp van 'n GEMINI NMR-spektrometer (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, VSA) en 'n BRUKER 300 MHz NMR-spektrometer (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Tetrametielsilaan (TMS) is as 'n interne standaard met gedeutereerde dimetielsulfoksied (DMSO-d₆) gebruik. NMR-metings is uitgevoer by die Fakulteit Natuurwetenskappe, Universiteit van Kaïro, Giza, Egipte. Elementanalise (CHN) is uitgevoer met behulp van 'n Perkin-Elmer 2400 Elementanaliseerder en die resultate wat verkry is, stem goed ooreen met die berekende waardes.
'n Mengsel van suur 3 (5 mmol) en tionielchloried (5 ml) is vir 4 uur in 'n waterbad by 65 °C verhit. Oormaat tionielchloried is deur distillasie onder verminderde druk verwyder. Die gevolglike rooi vaste stof is versamel en sonder verdere suiwering gebruik. Smeltpunt: 200-202 °C, opbrengs: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (dpm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatisering). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (dpm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH₃antraceen), 155.34, 114.93 (CH₃=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analis. Bereken vir C18H10ClNO₃ (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Gevind: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
By 0°C is 4 (2 mmol, 0.7 g) in watervrye dioksaan (20 ml) opgelos en hidrasienhidraat (2 mmol, 0.16 ml, 80%) is drupsgewys bygevoeg en vir 1 uur geroer. Die neergeslane vaste stof is deur filtrasie versamel en uit etanol herkristalliseer om verbinding 6 te gee.
Groen kristalle, smeltpunt 190-192 ℃, opbrengs 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, uitruilbaar), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromaties), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Berekende waarde vir C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Gevind: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Los 4 (2 mmol, 0.7 g) op in 20 ml watervrye dioksaanoplossing (wat 'n paar druppels triëtielamien bevat), voeg fenielhidrasien/2-aminopiridien (2 mmol) by en roer by kamertemperatuur vir onderskeidelik 1 en 2 uur. Gooi die reaksiemengsel in ys of water en suur met verdunde soutsuur. Filtreer die geskeide vaste stof af en herkristalliseer uit etanol om 7 te verkry en herkristalliseer uit benseen om 8 te verkry.
Groen kristalle, smeltpunt 160-162 ℃, opbrengs 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, uitruilbaar), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromaties); Berekende waarde vir C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Gevind: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) is opgelos in 20 ml watervrye dioksaanoplossing (wat 'n paar druppels triëtielamien bevat), 2-aminopiridien (2 mmol, 0.25 g) is bygevoeg en die mengsel is vir 2 uur by kamertemperatuur geroer. Die reaksiemengsel is in yswater gegooi en met verdunde soutsuur aangesuur. Die gevormde neerslag is afgefiltreer en uit benseen herkristalliseer, wat groen kristalle van 8 met 'n smeltpunt van 146-148 °C en 'n opbrengs van 82.5% lewer; infrarooispektrum (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (dpm): 8.78 (s, H, NH, uitruilbaar), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatisering); Bereken vir C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Gevind: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Verbinding 4 (2 mmol, 0.7 g) is opgelos in 20 ml droë dioksaan (wat 'n paar druppels triëtielamien en 2 mmol tioureum/semikarbasied bevat) en vir 2 uur onder terugvloei verhit. Die oplosmiddel is in vakuum verdamp. Die residu is uit dioksaan herkristalliseer om 'n mengsel te gee.